Caspase

Caspase

Caspases é uma família de proteases do cysteine, que jogam papéis essenciais dentro apoptosis (morte programada da pilha), necrosis e inflammation.

Caspases é essencial dentro pilhas para apoptosis, um dos tipos principais de morte programada da pilha dentro desenvolvimento e a maioria outros de estágios da vida do adulto, e foram denominados proteínas do “executioner” para seus papéis na pilha. Alguns caspases são requeridos também no sistema imune para o maturation de cytokines. A falha do apoptosis é uma das contribuições principais a tumour desenvolvimento e doenças autoimmune; isto acoplado com o apoptosis não desejado que ocorre com ischemia ou Doença de Alzheimer, cresceu o interesse nos caspases como alvos therapeutic potenciais desde que foram descobertos nos 1990s mid.

Necrose Coagulativa

NECROSE DE COAGULAÇÃO: 

É o padrão mais comum de necrose e se caracteriza pela conversão da célula num "arcabouço" opaco. Ocorre devido à perda do núcleo, mas com a preservação da forma celular básica, permitindo o reconhecimento dos contornos celulares e arquitetura tissular. Usualmente, é o resultado de isquemia grave e repentina, em órgãos tais como o coração e rim. Presumivelmente, o padrão resulta da desnaturação, não só das proteínas estruturais como também das proteínas enzimáticas. O tecido morto perde água sem se decompor e se torna firme, opaco, pálido e seco. É a conseqüência da interrupção da circulação do sangue a uma área limitada de órgãos. 

Este tipo de necrose é visto quando há uma isquemia ou hipóxia em qualquer tecido (exceto o tecido cerebral, que neste caso desenvolverá uma necrose de liquefação - por ser rico em lipídeos, que não sofrem coagulação). A necrose de coagulação é determinada pela desnaturação da maioria das proteínas celulares (inclusive as autolíticas) devido à queda acentuada no pH celular durante o processo de lesão por hipóxia ou isquemia. Com isso o citoplasma celular se torna bastante eosinofílico e como a maioria das enzimas autolíticas foram desnaturadas a célula não é destruída e a arquitetura tecidual é mantida por alguns dias até digestão e remoção do tecido necrótico por leucócitos.

Outra grande característica da necrose de coagulação é a perda do contorno nuclear das células (cariólise, ou perda de basofilia nuclear) devido á quebra inespecífica do DNA (provavelmente pela ação de uma DNase lisosssômica). Pode haver também no mesmo tecido necrótico células com núcleo muito condensado e basofílico (núcleo picnótico) ou células com núcleo picnótico e fragmentado (cariorréxis).

Úlcera

 O QUE CAUSA A ÚLCERA?

 

No passado acreditava-se erroneamente que a úlcera poderia ser causada pelo stress. Médicos atualmente sabem que há três causas principais. A mais comun é a infecção por uma bactéria chamada Helicobacter pylori (H.pylori). A segunda causa mais comum é o uso constante ou indiscriminado de medicações para dor chamados de anti-inflamatórios não esteróides (AINEs). A terceira causa seria um defeito no local onde a úlcera aparece que propicia o seu aparecimento. Atualmente o grande avanço na área das úlceras é o uso de antibióticos para combater o H.pyori. Estudos demonstram atualmente que com o uso de medicações para bloquear a produção de ácido estômago associado à antibióticos para erradicação do H.pylori pode-se obter uma cura de 80-90 % . Vários outros estudos mostram que um número considerável de pessoas têm a bactéria no estômago e não desenvolvem úlcera. A explicação encontrada por alguns cientistas é que além da infecção pela bactéria o paciente tem uma predisposição genética a ter úlcera.

Síndrome do Túnel do Carpo

A síndrome do túnel do carpo entra na categoria de transtornos de traumas acumulados. O trauma repetitivo no caso da síndrome do túnel do carpo pode ser decorrente a simplesmente flexionar e estender o punho. Eventualmente o movimento repetitivo do punho pode causar inchaço no túnel de carpo, pressão no nervo mediano e tendões flexores, e finalmente dor e torpor nas mãos.

Causas da síndrome do túnel do carpo

A síndrome do túnel do carpo ocorre como resultado de superuso crônico. As tarefas que mais comumente podem ocasionar a síndrome do túnel do carpo incluem

- Trabalhar no computador.

- Costurar.
- Montagem de pequenas partes.
- Uso de ferramentas manuais que vibram ou que são pequenas.
- Vários esportes como golfe, tênis, escalada e remo.

Sintomas da síndrome do túnel do carpo

Os sintomas incluem entorpecimento nos dedos, sensações de dor e formigamento que podem irradiar para o braço e até os dedos. Se a condição progredir, fraqueza pode ser notada e pode ficar mais difícil agarrar objetos.

Acúmulos Intracelulares

Esteatose:

Conforme o conceito citado, a esteatose refere-se a um acúmulo intracelular lipídico. Esse acúmulo envolve alterações nos processos celulares de armazenagem de gorduras.

A armazenagem normal de gordura neutra nas células é feita por intermédio da ligação físico-química dessa substância com fosfolípides (lipídeos combinados com fósforo). Essa ligação promove a formação de uma estrutura cilíndrica na qual há o “mascaramento” da gordura neutra, ou seja, esta não fica visível microscopicamente. A estabilidade dessa estrutura depende, entre outros fatores, da manutenção da proporção entre fosfolipídios e gordura. A não-visualização de elementos gordurosos nas células durante o exame microscópico é, portanto, indicativo de homeostase e morfostase.

A esteatose se origina da alteração dessa proporção devido ao comprometimento da síntese de fosfolípideos. Há uma diminuição da produção de fosfolipídeos devido a quedas metabólicas das células, o que indica que houve uma agressão e perda da homeostase. Com a redução de fosfolípides, há uma mudança no arranjo físico-químico entre essa substância e a gordura neutra, que fica “desmascarada”, ou seja, torna-se microscopicamente visível e corável. O acúmulo de gordura neutra é, então, produto da mudança da relação fosfolipídios/gordura neutra intracelular.

 As causas mais comuns de esteatose podem ser:

• Tóxica: substância tóxica que provoque diminuição do metabolismo celular. Ex.: álcool, tetracloreto de carbono.
• Anóxica: falta de oxigênio leva à queda de ATP, diminuindo, assim, a síntese de fosfolipídios pela redução metabólica.
• Nutricional: carência nutricional induz uma diminuição na quantidade de moléculas fosfolipídicas, alterando a sua relação com a gordura neutra, tornando o componente lipídico visível na célula. Uma dieta rica em gorduras também pode originar a esteatose. A absorção direta desses lipídios pela célula provoca o acúmulo gorduroso no citoplasma. Nesse caso, entretanto, não existe redução metabólica celular, mas a absorção de gorduras pelas células encontra-se desequilibrada devido à concentração lipídica extracelular, o que estimula a absorção celular.

 Lipoidose:

A lipoidose é o acúmulo de lipídios que ocorre, principalmente, nos histiócitos. Exemplo deste acúmulo de gordura é a célula espumosa, presente nos granulomas, que nada mais é do que um macrófago que fagocita a gordura dos restos celulares

Lesão Irreversível

Necrose:

Necrose é o conjunto de alterações morfológicas que se seguem à morte celular em um organismo vivo. É sempre patológica.As membranas das células necróticas perdem a sua integridade, ocorrendo extravasamento de substâncias contidas nas células. Isto tem importância clínica pois algumas delas são especialmente abundantes em determinados tipos celulares. Estas substâncias entram na corrente circulatória, podendo ser detectadas e interpretadas como evidência de morte celular. Nos casos de infarto agudo do miocárdio, por exemplo, Troponinas (Tn-I e Tn-T) e creatina quinase (CK-MB) acham-se presentes ou elevadas no sangue periférico, onde podem ser dosadas, constituindo assim importante método diagnóstico. Como conseqüência da necrose ocorre inflamação nos tecidos adjacentes para a eliminação dos tecidos mortos e posterior reparo. Durante este processo inflamatório acumulam-se leucócitos na periferia do tecido lesado, que liberam enzimas úteis na digestão das células necróticas. O aspecto morfológico da necrose resulta da digestão das células necróticas por suas próprias enzimas (autólise) ou de enzimas derivadas dos leucócitos (heterólise). A necrose ocorre após a morte da célula, razão pela qual a capacidade de diagnostica-la morfologicamente varia de acordo com o método de observação. Nos casos de infarto do miocárdio a necrose pode ser observada ao microscópio eletrônico, em ½ a 4 horas após a morte celular, ao microscópio óptico pode ser percebida em 4 a 12 horas. A olho nu só começamos a ver a necrose 12 a 24 horas após a morte celular. Ao microscópio óptico percebemos alterações citoplasmáticas e alterações nucleares.
As alterações citoplasmáticas consistem em aumento da acidofilia, retração e vacuolização. As alterações nucleares consistem emcariopicnose (retração e aumento da basofilia nucleares), cariorréxis (fragmentação do núcleo) e cariólise (dissolução nuclear).

Padrões de Necrose :

1 - Necrose de coagulação: na qual conseguimos perceber por alguns dias uma “sombra” das células necróticas. O tecido é inicialmente firme e pálido ou amarelado. Neste tipo de necrose ocorre desnaturação das proteínas celulares. Ocorre por exemplo no infarto do miocárdio.
2 - Necrose de liquefação: o tecido necrótico se liqüefaz rapidamente. Ocorre principalmente nas infecções bacterianas com formação de pus e no sistema nervoso central.
3 - Necrose caseosa: é uma forma diferente de necrose de coagulação, na qual o tecido se torna branco e amolecido. É habitualmente encontrada na tuberculose.
4 - Necrose gordurosa (ou enzimática): geralmente causada pelo extravasamento e ativação de enzimas pancreáticas que digerem a gordura do pâncreas, do epíploo e do mesentério. Encontrada na pancreatite aguda. Às vezes ocorre por traumatismo que ocasiona ruptura dos adipócitos; encontrada principalmente na mama feminina.
5 - Gangrena: não é propriamente um tipo de necrose, geralmente se referindo à necrose de um membro por perda do seu suprimento sangüíneo, às vezes complicada por infecção bacteriana (gangrena úmida, gangrena gasosa).

Evolução da necrose:

Geralmente como conseqüência da necrose há um processo inflamatório que se encarrega de digerir as células mortas para que possam ser reabsorvidas e substituídas por células semelhantes àquelas destruídas (regeneração) ou por tecido fibroso (cicatrização). Em algumas ocasiões o tecido necrótico pode sofrer calcificação (calcificação distrófica), como por exemplo na tuberculose primária e na pancreatite, ou ainda encistamento (pseudocisto do pâncreas) ou eliminação (caverna tuberculosa)

Apoptose:

Também chamada de morte celular programada em virtude do seu mecanismo envolver  a degradação do DNA e das proteínas celulares segundo um programa celular específico. Nesta forma de morte celular não há vazamento de proteínas através da membrana celular, ocorrendo fagocitose da célula apoptótica sem inflamação local.
A apoptose pode ser fisiológica ou patológica.
Exemplos de apoptose fisiológica são a destruição programada de células durante a embriogênese e a involução mamária após a lactação.
A apoptose patológica ocorre em condições tais como  hepatite por vírus (hepatócitos apoptóticos), atrofia acinar após a obstrução de ductos glandulares e destruição de células lesadas por radiação.
Morfologicamente as células apoptóticas diminuem de tamanho, exibem cromatina condensada formando agregados próximo à membrana nuclear. A seguir há formação de corpos apoptóticos (fragmentos celulares), percebendo-se finalmente a fagocitose das células ou de seus fragmentos por macrófagos.
Os mecanismos bioquímicos da apoptose compreendem a clivagem de proteínas por hidrólise  que envolve as caspases (proteases), que normalmente acham-se contidas nas células sob forma de pró-enzimas. Estas enzimas não só hidrolisam proteínas mas também ativam DNAses, que degradam o DNA nuclear. Mudanças na membrana plasmática das células apoptóticas que passam a expressar determinadas substâncias químicas (fosfatidilserina), as tornam precocemente alvo de fagocitose pelos macrófagos, sem a liberação de substâncias que produziriam inflamação local e portanto maior lesão tecidual.

Causas de Lesões Celulares

Causas de Lesões Celulares  

• Agentes Físicos. Agentes físicos capazes de causar lesão celular incluem o trauma mecânico,temperaturas extremas (queimaduras ou frio intenso), mudanças bruscas na pressão atmosférica,radiação e choque elétrico.

• Agentes Químicos e Drogas. A quantidade de produtos químicos que produzem lesão celular é capaz de produzir uma lista interminável. Quantidades mínimas de agentes conhecidos como venenos, tais como o arsênico, o cianeto ou os sais de mercúrio, podem destruir um grande número de células em poucos minutos ou horas e causar a morte. Outras substâncias, entretanto, nos acompanham diariamente; poluentes do meio ambiente ou do ar, inseticidas e herbicidas; ameaças industriais e ocupacionais, tais como o monóxido de carbono e o asbestos; estímulos sociais, tais como o álcool e narcóticos; e a sempre crescente variedade de drogas terapêuticas.
• Agentes Infecciosos. Esses agentes variam de vírus submicroscópicos a grandes solitárias. Entre eles estão riquétsias, bactérias, fungos e formas mais desenvolvidas de parasitas.
• Reações Imunológicas. Apesar de o sistema imunológico desempenhar uma função essencial na defesa contra agentes infecciosos, as reações Imunológicas podem,de fato, causar lesão celular. A reação anafilática a uma proteína estranha ou a uma droga é um exemplo importante, e as reações aos auto-antígenos são responsáveis por várias doenças auto-imunes.

• Distúrbios Genéticos. Distúrbios genéticos como causa de lesão celular são de grande interesse para os cientistas e médicos atualmente. A lesão genética resulta em um defeito tão grave como uma malformação congênita associada com a Síndrome de Down, causada por uma anormalidade cromossômica, ou tão sutil a ponto de reduzir a vida dos eritrócitos devido à substituição de um único aminoácido na hemoglobina S, na anemia falciforme. Os vários erros inatos do metabolismo decorrentes de anormalidades enzimáticas, geralmente a falta de uma enzima, são excelentes exemplos de dano celular causado por uma alteração sutil em nível de DNA. As variações na composição genética também podem influenciar a suscetibilidade das células a lesões por substâncias químicas e outros ataques ambientais.

• Desequilíbrios Nutricionais. Os desequilíbrios nutricionais continuam a ser a principal causa de lesão celular. Deficiências protéico-calóricas causam um número impressionante de mortes, especialmente na população de baixo poder aquisitivo. Deficiências de vitaminas específicas são encontradas em todo o mundo. Problemas nutricionais podem ser causados pela própria pessoa, como no caso da anorexia nervosa ou da desnutrição auto-induzida. Ironicamente, excessos nutricionais também se tornaram causa importantes de lesão celular. O excesso de lipídios predispõe à aterosclerose, e a obesidade é a manifestação da saturação de algumas células do corpo com gordura. A aterosclerose é virtualmente endêmica nos Estados Unidos e a obesidade está disseminada. Além dos problemas da destruição e do excesso de alimentos, a composição das dietas é uma importante contribuição para várias doenças.

Lesões Celulares

Embora nós vivamos em um ambiente sujeito a amplas variações nas suas condições, com extremos de temperatura, umidade do ar, pressão de O₂, qualidade do ar, etc., o ambiente interno em que as células estão, sofre pequenas alterações. Isto porque somos dotados de mecanismos de proteção e regulação que por exemplo aquecem o ar frio que inalamos, umedece o ar seco e mantém o fluxo sangüíneo dentro de limites ideais.
Pequenas variações, como por exemplo pequenas oscilações da oferta de glicose são toleradas sem prejuízo para as células, que permanecem integras funcional e morfologicamente (homeostase).
Em algumas situações, como uma demanda por maior trabalho das fibras musculares, pode ocorrer adaptação celular, neste caso hipertrofia. Estas adaptações podem ocorrer em situações normais como a gravidez (hiperplasia dos ácinos mamários), menopausa (atrofia do endométrio) ou situações anormais, como ocorre na hipertensão arterial, por causa do aumento da resistência vascular periférica e que produz hipertrofia cardíaca. Caso este estímulo nocivo seja mais intenso ou mais prolongado, a capacidade adaptativa da célula é excedida e ocorre lesão celular.

Algumas Causas:

Privação de oxigênio (hipóxia ou anóxia) - asfixia, altitudes extremas

Isquemia - obstrução arterial.

Agentes físicos - trauma mecânico, queimaduras, radiação solar, choque elétrico.

Agentes químicos - álcool, medicamentos, poluentes ambientais, venenos, drogas ilícitas.

Agentes infecciosos - vírus, bactérias, fungos.

Reações imunológicas - doenças auto-imunes, reação anafilática.

Defeitos genéticos - anemia falciforme.

Alterações nutricionais - obesidade, mal-nutrição.

Acúmulo de radicais livres do oxigênio

Como conseqüência do metabolismo celular normalmente há formação de pequena quantidade de radicais livres, que tem potencial lesivo para as células. Estas possuem mecanismos de defesa que evitam danos por estes radicais livres (vitamina C, catalase, super óxido-dismutases, glutation peroxidase, ferritina, ceruloplasmina). Porém um desequilíbrio neste sistema (aumento da formação e/ou diminuição da inativação) pode levar a lesões celulares. Há diversos mecanismos para formação destes radicais livres: absorção de radiação ionizante, metabolismo de determinadas drogas, geração de óxido nítrico (NO) e outros. As conseqüências desta agressão por radicais livres são diversas, mas as principais são: peroxidação dos lipídios das membranas, oxidação de proteínas e lesões do DNA.

 A perda da permeabilidade seletiva das membranas celular, mitocondrial, lisossomal, causa uma série de transtornos à célula, permitindo a entrada ou escape de substâncias. Esta lesão pode ser causada por falta de energia (isquemia) ou por lesão direta por toxinas, vírus, substâncias químicas, fragmentos do complemento, etc. Os mecanismos bioquímicos envolvidos são: disfunção mitocondrial, perda de fosfolipídios das membranas, anormalidades no citoesqueleto, radicais livres.

O edema intracelular ocorre quando a célula é incapaz de manter o seu equilíbrio iônico, ocorrendo entrada e acúmulo de sódio e água na célula. Ao microscópio ótico nota-se aumento do tamanho da célula, que geralmente torna-se arredondada e com citoplasma pálido, às vezes percebendo-se pequenos vacúolos. O núcleo mantém-se na sua posição normal. Ocorre princialmente nas células tubulares renais e nas células miocárdicas. Macroscopicamente o órgão acha-se com peso e volume aumentados, pálido e túrgido.

 A esteatose ocorre por hipóxia, agressão por toxinas ou alterações metabólicas. Neste caso formam-se vacúolos pequenos ou grandes de gordura no citoplasma, que podem deslocar o núcleo para a periferia da célula. Ocorre principalmente nos hepatócitos e células miocárdicas. Macroscopicamente o órgão acha-se com peso e volume aumentados, mole, amarelado.

As lesões celulares irreversíveis levam à morte da célula por um de dois possíveis mecanismos: necrose ou apoptose.